HapMap wgląd w genetykę powszechnej choroby ad

Dowody potwierdzające tę hipotezę były skromne na początku projektu HapMap, a poleganie na hipotezie wywołało znaczne kontrowersje (13-16). Zrozumienie, w jaki sposób ta kontrowersja rozegrała się i zostało ostatecznie rozwiązane dzięki niezwykłemu sukcesowi genetycznych badań asocjacyjnych, które umożliwiła HapMap, wymaga zrozumienia zmienności genetycznej, genetyki populacyjnej i ewolucji samego HapMap. SNP i brak równowagi SNP są miejscami w sekwencji genomu 3 miliardów zasad nukleotydów, w których osobniki różnią się jedną zasadą. Szacuje się, że około 10 milionów takich miejsc, średnio około jednego miejsca na 300 zasad, istnieje w populacji ludzkiej, tak że oba allele mają częstotliwość co najmniej 1% (3). Większość SNPs jest biallelicznych lub ma tylko dwie formy, co przyczynia się do ich stosunkowo łatwego wpisywania za pomocą zautomatyzowanych, wysokoprzepustowych metod genotypowania (17). Ponadto, ich ogólnie niski wskaźnik nawracającej mutacji czyni je stabilnymi markerami historii ewolucji człowieka (17). Teoretycznie, zidentyfikowanie wspólnych SNP związanych z chorobą wymagałoby stosunkowo prostego. choć czasochłonne i drogie. zadanie wpisania wszystkich 10 milionów wspólnych SNP u osób z chorobą i bez niej oraz poszukiwanie miejsc, które różnią się częstotliwością pomiędzy grupami. Takie podejście byłoby bardzo kosztowne i nie obejmowałoby rzadszych wariantów lub wariantów strukturalnych (takich jak insercje, delecje i inwersje), które nie są identyfikowane przez genotypowanie SNP. Jednak wzorzec asocjacji między SNP w genomie sugeruje potencjalny skrót oparty na haplotypach i nierównowadze sprzężeń (LD). Haplotyp jest połączonym zestawem alleli w wielu blisko rozmieszczonych miejscach na pojedynczym chromosomie. Najbliższe allele SNP mają tendencję do kojarzenia się ze sobą lub są dziedziczone częściej niż oczekiwano przez przypadek, ponieważ większość powstaje w wyniku zdarzeń mutacyjnych, które każdy raz występują na rodowym tle haplotypu i są dziedziczone z tym tłem, a nie powstają wiele razy de novo na różnych środowiskach (18). Wynika to z faktu, że dla większości SNP tempo mutacji lub nowe generowanie SNP jest stosunkowo niskie (około 10. 8 na miejsce na generację lub 30 nowych wariantów na haploidalną gamę), podobnie jak szybkość rekombinacji występująca przy każdej mejozie i liczba pokoleń (około 104) między obecnie żyjącymi osobnikami a ich ostatnim wspólnym przodkiem (3). Każdy nowy allel jest początkowo związany z innymi wariantami allelicznymi obecnymi na określonym odcinku DNA przodków, na którym powstał, a te asocjacje są powoli rozkładane w czasie przez rekombinację pomiędzy SNP i generowanie nowych wariantów (Figura 2) (3) . Rysunek 2 Przebieg LD wokół nowego SNP. Mutacja generująca nowe SNP (czerwone kółko) występuje na istniejącym chromosomie (ciemnoniebieski) z wieloma istniejącymi wcześniej allelami SNP (ciemnoniebieskie kółka) występującymi w dziedzicznym haplotypie, który obejmuje cały pokazany segment chromosomalny. Po wielu miozach przez wiele pokoleń (strzałki), segmenty chromosomowe otaczające ten wariant będą miały tendencję do przetasowania przez rekombinację, co pokazują różne kolory. W miarę upływu czasu odcinek zawierający nowy wariant i otaczające go przodkowe allele SNP stają się krótsze i występują na różnych haplotypach związanych z różnymi flanelizującymi allelami SNP. Uważa się, że dwa miejsca polimorficzne występują w LD, gdy ich specyficzne allele są skorelowane w populacji. Wysoki poziom LD oznacza, że allele SNP są prawie zawsze dziedziczone razem; informacja o allelu jednego SNP u osobnika silnie predykuje allel innego SNP na tym chromosomie (Figura 3). LD pomiędzy wieloma sąsiadującymi SNP ogólnie utrzymuje się, ponieważ rekombinacja mejotyczna nie występuje przypadkowo, ale jest skoncentrowana w rekombinowanych gorących punktach (19). Sąsiednie SNP, które nie mają między nimi gorącego miejsca, prawdopodobnie znajdują się w silnym LD. Powszechnie stosowana miara LD, r2, może być interpretowana jako proporcja zmienności w jednym SNP wyjaśniona przez inną, lub proporcja obserwacji, w których występują dwie specyficzne pary ich alleli. Dwa SNP, które są doskonale skorelowane, mają r2 równy 1,0, tak że allel A SNP1 na Figurze 3, na przykład, jest zawsze obserwowany z allelem C SNP2 i na odwrót, podczas gdy r2 z 0 może być interpretowany jako obserwacja allel A SNP1 nie dostarczający żadnej informacji o tym, który allel SNP4 jest obecny. Rysunek 3Tag SNPs mogą definiować wspólne haplotypy. Miejsca zmienne (SNP) są pokazane za pomocą kolorowych pasków w tym uproszczonym przykładzie (sąsiadujące SNP są na ogół oddzielone dłuższymi odległościami)
[więcej w: chondropatia rzepki, kortykosteroidy, choroba duhringa zdjęcia ]