Mechanizmy zespołu autoimmunologicznego u myszy wywołane dominującą mutacją w Aire ad 10

Tutaj pokazujemy, że częściowa ekspresja grasicowa IRBP u myszy AireGW / + jest wystarczająca do zapobiegania zapaleniu błony naczyniowej oka w tle C57BL / 6, co pokazuje, że subtelne zmiany w grasicy PGE mogą determinować wrażliwość autoimmunologiczną. Na tle podatności na choroby autoimmunologiczne NOD częściowa ekspresja grasicowa IRBP opóźniała wystąpienie zapalenia błony naczyniowej, ponownie potwierdzając zależność ilościową między poziomami ekspresji IRBP grasicy a podatnością na zapalenie błony naczyniowej oka. Odkrycia te są zgodne z doniesieniami u myszy NOD, które sugerują, że zmiany ilościowe w ekspresji insuliny grasicy mogą determinować predyspozycje do cukrzycy (39, 40). Podobnie, zmiany ilościowe w ekspresji grasiczej genu P0 korelowały z podatnością na eksperymentalne autoimmunologiczne zapalenie nerwów (EAN) (41). Odkrycia te są również zgodne z wcześniejszymi badaniami na ludziach sugerującymi, że zmiany ilościowe w grasicy PGE mogą determinować reakcję autoimmunologiczną. Polimorfizmy w zmiennej liczbie powtórzeń tandemowych (VNTR) powyżej promotora insuliny powodują zmienność poziomów ekspresji insuliny grasicy (42, 43), a allele powodujące wyższy poziom ekspresji insuliny grasicy są związane z ochroną przed cukrzycą typu ( 44). Warto zauważyć, że te polimorfizmy VNTR wydają się zmieniać poziomy ekspresji insuliny grasicy jedynie 2- do 3-krotnie (42, 43). Dodatkowo, wariant w. łańcuch promotora receptora acetylocholinowego mięśni (CHRNA1) wydaje się modulować poziomy ekspresji CHRNA1 w ludzkich mTEC (45), a wyższe poziomy ekspresji grasiczej CHRNA1 są związane z późną miastenią ciężką. Ponownie allele genu CHRNA1, które chronią przed myasthenia gravis, zwiększają średnie poziomy ekspresji grasicy tylko 1,8-krotnie (45). Te przykłady sugerują, że przyrostowe zmiany w antygenach grasicy odgrywają ważną rolę w patogenezie autoimmunizacji i wskazują na subtelne modulacje poziomów ekspresji antygenu grasicy jako potencjalnych celów interwencji terapeutycznych. Co ciekawe, pomimo względnie jednolitego spadku (około 90%) w zależnej od Aire grasicy PGE u myszy AireGW / +, zaobserwowano pewne fenotypy u myszy Aireo / o, które nie pojawiły się u myszy AireGW / +, nawet u podatnych na autoimmunizację NOD tło. Przykładem jest ciężkie zewnątrzwydzielnicze zapalenie trzustki obserwowane u myszy NOD.o / o lub u myszy NOD.GW / o, które nie zostały wykryte u myszy NOD.GW / +. Sugeruje to, że grasicze TRA, które chronią przed tym fenotypem, mogą odpowiednio tolerować rozwijające się tymocyty u myszy AireGW / +, nawet jeśli ich poziom ekspresji został znacznie zmniejszony. Jednak pełna analiza tego modelu będzie wymagać identyfikacji zewnątrzwydzielniczych antygenów trzustkowych, które nie ulegną ekspresji w modelu Aireo / o. Tak więc, niektóre grasicowe TRA o zmniejszonej ekspresji w modelu AireGW / + mogą nadal być na poziomach ekspresji odpowiednich do indukowania tolerancji grasicy, podczas gdy inne nie. W modelu podwójnej Tg OT-II x RIP-mOVA, myszy AireGW / + dzielą się z myszami Aireo / o tym samym defektem selekcji negatywnej. Można się spodziewać, biorąc pod uwagę częściowe hamowanie TRA i różnice w narządach dotkniętych u myszy AireGW / +, że ta wada może być częściowa u myszy AireGW / +. Niespodziewanie stopień defektywnej selekcji negatywnej był ilościowo podobny u myszy AireGW / + i Aireo / o. Mechanizm tej wady wciąż pozostaje do wyjaśnienia, ale może być spowodowany zależnymi od Aire zmianami aktywności prezentacji antygenów przez mTEC (3) lub subtelnymi zmianami w strukturze grasicy, które zostały zasugerowane w poprzednim badaniu (46). Dlaczego defekt wyboru negatywnego nie jest częściowy u myszy AireGW / +, pozostaje jednak do wyjaśnienia i kwestionuje wkład tego mechanizmu, jeśli w ogóle, w zespół autoimmunologiczny u myszy z wadą Aire. Pokazujemy, że w jądrze mTEC część WT Aire bezpośrednio przylega do plamek jądrowych, a nie do innych przedziałów podnaczyniowych, takich jak ciała PML. Uważa się, że plamki jądrowe znajdują się w bliskim sąsiedztwie fizycznych miejsc transkrypcji aktywnego genu (47). Chociaż transkrypcja nie występuje w samych perełkach jądrowych, wiele białek zaangażowanych w transkrypcję (na przykład polimeraza RNA II) i splicing jest wzbogacona w te struktury (31). W związku z tym sugerowano, że plamki jądrowe są przedziałami do przechowywania lub składania czynników transkrypcyjnych i RNA. Biorąc pod uwagę ich lokalizację w pobliżu plamek jądrowych, struktury Aire-dodatnie w mTEC również mogą nie być aktywnymi miejscami transkrypcji, ale mogą być magazynami dla czynników ważnych w transkrypcji. Oczywiście, należy podjąć dalsze prace, aby zrozumieć, dlaczego Aire jest dystrybuowany w tym interesującym podnuklearnym schemacie. Analiza in vivo zmutowanego białka G228W ujawniła, że zmutowane białko umiejscawia się w jądrze, ale także tworzy ciałka inkluzyjne
[podobne: choroba scheuermanna, brodawka lojotokowa, choroba duhringa zdjęcia ]